Prof. Dr. Atila Karaalp
Tıbbi Farmakoloji Uzmanı
İlaçta Formülasyonun Önemi-3: Likit Jel Kapsül Formunun İlaç Emilimin ve İlaç Etkisinin Hızı Üzerine Etkileri
15 Eylül 2025 tarihinde yayınlanan “İlaçta Formülasyonun Önemi: Orlistat örneği” ve 19 Ekim 2025 tarihinde yayınlanan “İlaçta Formülasyonun Önemi-2: Misellenme ve Hidrofobik İlaç Emilimine Etkileri” başlıklı yazılarımızın devamı olan bu yazıda likit jel kapsül formülasyonlarını mercek altına alıyoruz.
Konunun önemine dair üçüncü örneğin verildiği bu yazımızın girişi için de diğer iki yazımızla aynı başlangıç uygun olacaktır; Genel olarak “ilaç” denildiğinde neredeyse her zaman “etken madde” anlaşılır ve onun “farmakodinamik” etkilerinden söz edilir. Ancak hedeflenen farmakodinamik etkinin optimum düzeyde oluşabilmesi için “farmakokinetik süreçler”in ve “farmasötik formülasyon”un ne kadar önemli olduğu çoğu zaman göz ardı edilir.
Baş ağrısı gibi bir şikâyeti ele alalım. Basit bir ağrı kesici ile durumu çözmek pek ala mümkün. Ancak tablet yutulduğu anda ağrı kesilmeyecek ve ilaç etken maddesinin patolojinin olduğu serebrovasküler dokuya etkin konsantrasyonda ulaşabilmesi için belli bir zamana ihtiyaç olacaktır. Bu da ortalama olarak yarım saat ila bir saat arasında değişen bir zaman gerektirir. Yani ilacı yuttuktan sonra başınız bir süre daha ağrımaya devam edecektir. Bazen “Keşke ilacı alınca etki daha hızlı ortaya çıksa” diye arzu edeceğimiz şiddetli baş ağrısı durumları da olabilir.
Sahi, biz daha acil bir durumda, örneğin kalp krizi gibi bir tabloda hızlı etki için ne yapıyoruz? Elbette ilaçları intravenöz yoldan uygulayıp hedef dokuda istenilen ilaç konsantrasyonuna neredeyse saniyeler içinde erişebiliriz. Ama herkesin deneyimleyebileceği bir baş ağrısı durumunda ilacı intravenöz yoldan uygulamak çok da pratik bir seçim olmaz.
Peki o zaman ne yapmalı da ilacın oral alımının ardından etkisinin daha hızlı ortaya çıkmasını sağlamalı? Cevap “formülasyon” kavramında gizli. Temel farmakokinetik ile ilgili bilgilerinin aktarıldığı bir “genel farmakoloji” dersinde ilacın absorpsiyonunu değiştiren faktörler başlığı altında; ilacın lipofilikliği, iyonizasyon derecesi, molekül büyüklüğü gibi, ilgili ilaca ait değiştirilemez faktörlerin yanı sıra “ilacın formülasyonu” bilgisi de yer almaktadır.
İlacın formülasyonu: Buna göre şurup ve süspansiyon gibi sıvı formülasyonların, tablet ve draje gibi katı formülasyonlara göre daha hızlı absorbe oldukları bilinmektedir. O zaman yukarıda sorduğumuz sorunun yanıtı belli oldu; sıvı formülasyon. Ancak sıvı formülasyon ile emilim hızlandırılmış olmakla birlikte bunun, ilacın açıldıktan sonra buzdolabında saklanması, kutusunun (cam şişeden dolayı) daha ağır olması, çantada, cepte taşımak için pek de pratik olmaması, beraberinde ölçek vs. gerektirmesi, şişeden ölçeğe, ölçekten de ağza götürülünceye kadar oraya buraya dökülmesi ve bunun gibi başka olumsuzlukları olacaktır.
Peki bu durumda daha başka ne düşünülebilir, nasıl bir çözüm bulunabilir? Keşke ilaç sıvı formülasyonda olsa ama katı formülasyonun kolaylıklarına sahip olsa. Var mı böyle bir formülasyon? Evet var; likit jel kapsül (1).
Likit jel (ya da jelatin) kapsüller yapısal olarak yumuşak bir jelatin kapsül içine yerleştirilmiş bir sıvı ilaç formülasyonudur. Bir tablet veya draje gibi blister ambalajlarda kullanıma sunulur, yani bir şurup veya süspansiyon gibi ağır ve büyük bir nesne değildir ve çantada veya cepte kolaylıkla taşınabilir. Yutma öncesi ve sırasında ilacın dökülmesi gibi bir risk bulunmaz. Jel kapsül, yutulmasının ardından yemek borusunda ilerleyerek mideye ulaştığında ise hidroklorik asit başta olmak üzere diğer mide salgılarının etkisiyle hızlıca bütünlüğünü kaybederek içindeki sıvı formülasyonu serbest bırakır.
Sıvılar mideyi ilk terk eden formlardır ve hızlıca pilordan, absorbe olacakları duodenuma geçerler. Adeta bir yarış misali eş zamanlı alınan tablet veya kapsül gibi katı formülasyonlar henüz midede disintegrasyon ve ardından dissolüsyon fazlarıyla uğraşırlarken, sıvı formülasyonlar ise çoktan duodenuma ulaşmış absorbe edilmektedirler. Bu da ilaç etken maddesinin kana daha önce geçmesine ve ardından dağılım süreciyle de hedef dokuya daha erken ulaşarak etkisinin başlamasını sağlayacaktır. Yani başımızın ağrısı da 10-15 dakika gibi kısa bir süre içinde azalıp geçecektir.
Yapılan bir klinik ilaç araştırmasında ibuprofen 400 mg likit jel kapsül alan gönüllü hastaların %98’i analjezik etkinin 10. dakikadan itibaren başladığını doğrulamıştır (2) (bkz. Şekil 1).
Şekil 1. İbuprofenin analjezik etkisinin ortaya çıkma hızı: Bir klinik çalışmaya katılan toplam 210 hastadan (144 kadın, 66 erkek) 59 hasta analjezik olarak, 400 mg ibuprofen içeren likit jel kapsül alındığında %98’i ağrının 10. dakika itibariyle hafiflemeye başladığını belirtmiştir. Aynı çalışmada 200 mg ibuprofen içeren likit jel kapsül alan 61 hastanın ise %93’ü ağrının 14. dakika itibariyle hafiflemeye başladığını belirtmiştir (Hersh E.V. ve ark.).
Likit jel kapsül formun tek avantajı etkinin hızlı başlamasına olanak vermesi değildir. Likit jelatin kapsüller, birçok geleneksel oral dozaj formuna göre önemli avantaj sunmaktadırlar. Bunlar arasında ilaç etken maddelerin dış ortamdan korunması, daha kolay yutulabilirlik ve gastrointestinal sistem sıvıları içinde kolayca çözünme yeteneği gibi özelikleri bulunur.
Örneğin oral yoldan uygulanan likit jel kapsül formundaki 200 mg ibuprofen, aynı dozda ve yine oral yoldan uygulanan tablet formülasyonla kıyaslandığında maksimum serum konsantrasyonu bakımından tablet formülasyonuna göre %20 daha fazla olduğu gösterilmiştir (3). Aynı çalışmada maksimum serum konsantrasyonuna (Cmax) ulaşma hızı (Tmax) bakımından da likit jelatin kapsül formülasyonunun, tablet formülasyona kıyasla 2,5 kat daha hızlı olduğu ortaya konmuştur (Bkz. Şekil 2).
Şekil 2. İbuprofenin doruk serum konsantrasyonu (Cmax) ve buna çıkma hızı (Tmax): Bir klinik çalışmaya katılan toplam 36 sağlıklı gönüllüye 200 mg tek doz ibuprofen içeren likit jel kapsül ve 200 mg ibuprofen içeren tablet verilerek farmakokinetik verileri hesaplandığında, likit jelatin kapsül formunun hem Cmax (A) hem de Tmax (B) açısından belirgin derecede üstün olduğu gösterilmiştir (Shin D. ve ark.).
Gerçekleştirilen çift kör, çift sağır, plasebo kontrollü, randomize, paralel grup bir klinik çalışmada, ibuprofenin analjezik etkisi ayrıca parasetamol ve plasebo ile kıyaslanmış ve maksimum analjezik etkinlik bakımından ibuprofen likit jel kapsülün hem 200 hem de 400 mg.’lık iki dozunda da 1000 mg parasetamole göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (2) (bkz. Şekil 3).
Şekil 3. İbuprofenin iki farklı dozunun analjezik etkisi bakımından parasetamol ve plasebo ile kıyaslaması: Bir klinik çalışmaya katılan toplam 210 hastadan (144 kadın, 66 erkek) 59’una 400 mg, 61’ine 200 ibuprofen içeren likit jel kapsül ile 63’üne 1000 mg parasetamol ve 27’sine de plasebo verilmiş ve analjezik etki “ağrı rahatlamasında ortalama skor” olarak kıyaslanmıştır (Hersh E.V. ve ark.).
Öte yandan, bir diğer çalışmada ibuprofen içeren likit jelatin kapsül ve ibuprofen içeren diğer formülasyonlar (asit tablet, sodyum kaplet ve lizin kaplet) ile kıyaslanmış ve likit jelatin kapsül formunun beş kat daha az gastrointestinal yan etki bildirimine sahip olduğu belirtilmiştir (4).
Sonuç olarak likit jelatin kapsül formülasyonundaki ibuprofen, kullanım kolaylığından, analjezik etkisinin kuvvetine, Cmax ve Tmax gibi farmakokinetik parametrelerden, gastrointestinal sistem yan etkilerine kadar birçok konuda avantaja sahiptir.
Referans Listesi
