Prof. Dr. Atila Karaalp
Tıbbi Farmakoloji Uzmanı
İnosin Pranobeks: İmmünomodülatör ve Antiviral Etkili Bir Ajanın Farmakolojik Profili
Giriş ve Genel Bilgiler
İnosin pranobeks, inosipleks, izoprinozin, metizoprinol veya inosin asedoben dimepranol gibi çeşitli adları da olan sentetik bir immünomodülatör ve antiviral ajandır. Kimyasal olarak, inosin ve p-asetamidobenzoik asit tuzunun 1/3 oranında karışımından oluşur (1). İnosin pranobeks, T lenfosit çoğalmasını ve doğal öldürücü (natural killer - NK) hücrelerin aktivitesini arttırarak ve proinflamatuvar sitokin seviyelerini yükselterek konakçının bağışıklık sistemini olumlu yönde etkileyen ve bu özellikleri sayesinde viral enfeksiyonların tedavisinde oral yoldan kullanılabilen bir ajandır (2).
İlaç olarak ilk defa 1971'de onaylanmış olan inosin pranobeks, şu anda dünya çapında 70'ten fazla ülkede kullanılmaktadır. İnosin pranobeks subakut sklerozan panensefalit (SSPE), herpes simpleks virüsü (HSV), suçiçeği enfeksiyonları, insan papilloma virüsü (HPV), sitomegalovirüs ve Epstein-Barr virüsü enfeksiyonları, akut viral solunum yolu enfeksiyonları ve kızamık dahil birçok viral hastalığın tedavisinde, özellikle de bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde kullanmaktadır (2). İnosin pranobeks iyi tolere edilen ve ciddi yan etkileri bulunmayan bir ilaçtır.
Moleküler Yapısı ve Etki Mekanizması:
Çalışmalar, inosin pranobeksin hem humoral hem de hücresel bağışıklık sisteminin farklı yönlerini etkileyebildiğini, bu şekilde konakçı bağışıklık tepkilerini güçlendirdiğini ve ayrıca bu immünopotansiyasyona ikincil olarak kabul edilen antiviral etkiler de gösterebildiğini ortaya koymuştur (2-4).
İnosin hipoksantinin 9 numaralı azotu aracılığıyla ribozun 1 numaralı karbonuna bağlandığı bir pürin nükleozididir.
İnosin nükleozidi, pürin biyosentezi ve yıkım yolaklarında bulunan bir metabolittir. İnosin bu özelliği nedeniyle RNA düzenlemesinden, metabolik enzim aktivitelerine ve sinyal yollarının düzenlenmesine kadar birçok biyolojik olayda işlev gören bir moleküldür (3). Bu özellikleri nedeniyle inosin, çeşitli fonksiyonel yeteneklere sahip hücrelerde çok yönlü bir biyolojik ajan olarak görev alır (3).
- Lenfosit Proliferasyonunu ve Fonksiyonunu Arttırma: İnosin pranobeks, T lenfositlerin proliferasyonunu ve fonksiyonunu artırır (2). Ayrıca doğal öldürücü (NK) hücrelerin ve sitotoksik T hücrelerinin aktivitesini stimüle eder (3).
- Sitokin Dengesinin Modülasyonu: Yardımcı T hücreleri (T-helper) tarafından üretilen sitokinlerin (örn., interferon-gamma [IFN-γ], interlökin-2 [IL-2]) salınımını arttırarak antiviral ve hücresel immün yanıtı güçlendirir (5). Bu etkiler, viral yükün azalmasına katkıda bulunmaktadır.
- Antiviral Aktivite: Yukarıdaki immünmodülatör etkilerin bir sonucu olarak, çeşitli DNA ve RNA virüslerine (örn., Herpes simpleks virüsü [HSV], Human papillomavirus [HPV], Influenza virüsü, rhinovirüsler) karşı yardımcı antiviral aktivite gösterir (4-5). Doğrudan virüsidal etki göstermediği, ancak virüs replikasyonunu konak savunmasını güçlendirerek baskıladığı kabul edilmektedir.
- Klinik Endikasyonlar ve Etkinlik Verileri: İnosin pranobeksin endikasyonları ülkeden ülkeye değişiklik göstermekle birlikte, genel olarak aşağıdaki durumlarda kullanılmaktadır:
- Tekrarlayan Solunum Yolu Enfeksiyonları: Çocuklarda ve yetişkinlerde sık görülen üst solunum yolu enfeksiyonlarının (örn., soğuk algınlığı) sıklığını ve şiddetini azaltmak amacıyla kullanılır. Randomize kontrollü çalışmalar, profilaktik kullanımın enfeksiyon sayısını anlamlı derecede düşürdüğünü göstermiştir (6).
- Herpes simplex virüsü (HSV) ve Varicella zoster virüsü (VZV) Enfeksiyonları: Tekrarlayan herpes labialis (uçuk) ve herpes zoster (zona) tedavisinde yardımcı ajan olarak kullanılır. Lezyonların iyileşme süresini kısalttığı ve nüks sıklığını azalttığı bildirilmiştir (7).
- Human papilloma virus (HPV) İlişkili Lezyonlar: Genital siğiller (kondiloma akuminata) ve servikal displazilerin tedavisinde, konvansiyonel tedavilere (kriyoterapi, lazer vb.) adjuvan olarak önerilmektedir. HPV klirensini hızlandırdığına dair çalışmalar mevcuttur (4, 8-10).
- Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE): SSPE, kızamık virüsü enfeksiyonu sonrasında, yavaş virüs enfeksiyonu şeklinde genellikle kızamığı takiben 4-10 yıl sonra ortaya çıkan, ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif ensefalit türüdür. Çeşitli çalışmalarda inosinin SSPE'li hastalarda faydalı terapötik etkiler sağlayabileceğini gösterilmiştir (11-13).
Farmakokinetik Özellikleri:
Öncelikle belirtmek gerekir ki; ilacın her bir bileşeni ayrı farmakokinetik özellikler sergilemektedir.
- Absorpsiyon: İnosin pranobeks, intestinal mukozada ve kısmen de karaciğerde hızla metabolize edilerek inosin ve diğer pranobeks bileşenlerine ayrılır. Oral yoldan uygulandığında, inosin gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen (≥ %90) emilir ve kan dolaşımına geçer. Benzer şekilde pranobeks bileşenleri olan N,N-dimetilamino-2-propanol (DiP) ve p-asetamidobenzoik asit (PAcBA) de oral uygulama sonrasında %94-100 oranında kan dolaşımına geçer (14).
- Dağılım: İlaç emiliminin ardından birçok organ ve dokuya dağılır. Radyoaktif işaretli ilacın maymunlara uygulanmasından sonra sırasıyla böbrekler, akciğer, karaciğer, kalp, dalak, testisler, pankreas, beyin ve iskelet kaslarında tespit edilmiştir (14).
- Metabolizma: İnosin yukarıda da değinildiği üzere biyokimyasal birçok yolak aracılığıyla (örn. pürin biyosentezi) metabolize edilerek başka bileşiklere dönüştürülür. Nihai metabolit olarak ürik aside dönüştürülerek idrar yoluyla vücuttan uzaklaştırılır (14).
- Eliminasyon: İnosin pranobeksin tüm bileşenleri, değişmemiş halde veya çeşitli (n-oksid veya glukuronid) metabolitleri şeklinde başlıca idrar yoluyla vücuttan uzaklaştırılır. Oral tablet yoluyla uygulanan inosinin yaklaşık %70'i idrarda ürik asit olarak atılırken, geri kalanı ise ksantin ve hipoksantin gibi metabolitler olarak elimine edilir. Renal atılım, doz ayarlamasını gerektirebileceğinden, ilaç renal yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eliminasyon yarı ömrü DiP için yaklaşık saat 3,5 PAcBA için ise 50 dakika civarındadır (14).
Yan Etkiler:
İnosin pranobeks genellikle iyi tolere edilir. Bu durum, hem inosin pranobeks ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan yan etkiler nedeniyle çekilen gönüllü sayılarının sınırlı olması, hem de inosin pranobeks ile tedavi edilen hastalardan elde edilen pazarlama sonrası verileriyle desteklenmektedir (2). Uzun süreli tedavilerde ve yüksek dozlarda geçici bulantı görülebilir (15). En sık bildirilen yan etkiler gastrointestinal sistemle ilgilidir: bulantı, karın ağrısı, dispepsi, kabızlık veya ishal (14). Nadiren ürik asit düzeylerinde geçici artış, hiperürisemi, baş ağrısı, halsizlik, kaşıntı ve döküntü görülebilir (14). Özellikle erkek hastalarda daha sık görülen ürik asit artışı, inosin metabolizmasının bir sonucudur ve genellikle klinik gut atağına yol açmaz (15).
Kontrendikasyonlar:
- İnosin pranobeks ve ilacın bileşimindeki diğer maddelere karşı bilinen hipersensitivitesi (aşırı duyarlılık) olan kişiler.
- Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dak) olan kişiler.
- Gut hastalığı olan kişilerde (ilacın kullanımı sırasında ortaya çıkabilen hiperürisemi yan etkisinden dolayı). Ancak bu durum teorik olarak dikkat gerektirir, fakat mutlak kontrendikasyon olmayabilir; hasta özelliklerine göre karar verilmelidir.
- Gebelik ve emzirme dönemi (yeterli güvenlik verisi yoktur, kullanılmamalıdır).
İlaç Etkileşmeleri: İnosin pranobeks ile ilgili önemli bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir. Ancak, ürikozürik ilaçlarla (örn., probenesid) veya gut tedavisinde kullanılan allopurinol ile teorik bir etkileşim potansiyeli bulunabilir. İmmünsupresif ilaçlarla (örn., siklosporin, takrolimus, TNF-α inhibitörü biyolojik ajanlar vb.) birlikte kullanımı mantıksızdır ve önerilmez.
Dozaj ve Uygulama Önerileri:
- İnosin pranobeksin standart dozu yetişkinlerde (örn. genital siğillerde) genellikle günde 3000 mg (3 x 2 tablet) veya (örn. HSV tip 1 ve tip 2 için) günde 4000 mg (4 x 2 tablet) olacak şekilde, 3-4 eşit doza bölünerek oral yoldan uygulanır. Önerilen tedavi süreleri genital siğillerde (HPV) 14-28 gün, herpetik enfeksiyonlarda 14 gündür.
- Çocuklarda (özellikle SSPE’de) doz günde 50-100 mg/kg olarak hesaplanır (maksimum 100 mg/kg/gün). Tedavi süresi endikasyona göre değişir:
Sonuç ve Klinik Önemi:
İnosin pranobeks, iyi tolere edilen, oral yoldan kullanılabilen ve çeşitli viral enfeksiyonlarda yardımcı tedavi seçeneği olarak değer taşıyan bir immünomodülatördür. Etki mekanizması, doğrudan virüse saldırmaktan ziyade, vücudun kendi savunma mekanizmalarını harekete geçirmeye dayanır. Bu özelliği, antiviral direnç gelişimi riskini azaltma potansiyeli taşır.
Eczacılar, bu ilacın reçetelenme veya satışı sırasında, endikasyonu, beklenen etki süresini (hemen etki etmeyebilir), olası yan etkileri ve özellikle böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalardaki kullanım kısıtlamalarını hastalara açıklayarak akılcı ilaç kullanımına önemli bir katkı sağlayabilirler.
Referans Listesi:
- Campoli-Richards DM, Sorkin EM, Heel RC. Inosine pranobex. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1986 Nov;32(5):383-424. doi: 10.2165/00003495-198632050-00001.
- Sliva J, Pantzartzi CN, Votava M. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game Against a Wide Range of Viral Infections and Non-Infectious Diseases. Adv Ther. 2019 Aug;36(8):1878-1905. doi: 10.1007/s12325-019-00995-6.
- Kim IS, Jo EK. Inosine: A bioactive metabolite with multimodal actions in human diseases. Front Pharmacol. 2022 Nov 16;13:1043970. doi: 10.3389/fphar.2022.1043970.
- Eliseeva, M. Y., Manukhin, I. B., Mynbaev, O. A., Zvereva, N. S., Mishutina, A. A., & Tcarev, V. N. (2012). Antiviral effect of isoprinosine in HPV-associated diseases. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology, 2, 107-14.
- De Simone C, Famularo G, Tzantzoglou S, Moretti S, Jirillo E. Inosine pranobex in the treatment of HIV infection: a review. Int J Immunopharmacol. 1991;13 Suppl 1:19-27. doi: 10.1016/0192-0561(91)90120-v.
- Wiedermann D, Wiedermannová D, Lokaj J. Immunorestoration in children with recurrent respiratory infections treated with isoprinosine. Int J Immunopharmacol. 1987;9(8):947-9. doi: 10.1016/0192-0561(87)90011-7.
- You Y, Wang L, Li Y, Wang Q, Cao S, Tu Y, Li S, Bai L, Lu J, Wei Z, Chen W, Hao F. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J Dermatol. 2015 Jun;42(6):596-601. doi: 10.1111/1346-8138.12845.
- Kovachev SM. A Review on Inosine Pranobex Immunotherapy for Cervical HPV-Positive Patients. Infect Drug Resist. 2021 Jun 2;14:2039-2049. doi: 10.2147/IDR.S296709.
- Mohanty KC, Scott CS. Immunotherapy of genital warts with inosine pranobex (Imunovir): preliminary study. Genitourin Med. 1986 Oct;62(5):352-5. doi: 10.1136/sti.62.5.352.
- Georgala S, Katoulis AC, Befon A, Georgala C, Rigopoulos D. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. BJOG. 2006 Sep;113(9):1088-91. doi: 10.1111/j.1471-0528.2006.01041.x.
- Gadoth N. Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) the story of a vanishing disease. Brain Dev. 2012;34(9):705–11. doi: 10.1016/j.braindev.2011.12.008.
- Haddad FS, Risk WS. Isoprinosine treatment in 18 patients with subacute sclerosing panencephalitis: a controlled study. Ann Neurol. 1980;7(2):185–8. doi: 10.1002/ana.410070216.
- Jones C, Huttenlocher P, Dyken P, Jabbour JT, Maxwell K. Inosiplex therapy in subacute sclerosing panencephalitis: a multicentre, non-randomised study in 98 patients. Lancet. 1982;319(8280): 1034–7. doi: 10.1016/S0140-6736(82)92097-9.
- Imunovir 500 mg Tablets Summary of Product Characteristics Updated 26-May-2022, Kora Healthcare.
- Wybran, J., Appelboom, T. Isoprinosine (Inosiplex): Immunological and Clinical Effects. In: Fudenberg, H.H., Whitten, H.D., Ambrogi, F. (eds) Immunomodulation. (1984). Springer, Boston, MA. Doi: 10.1007/978-1-4615-9358-4_25.
