Uzm.Ecz.Duygu DEĞİRMEN KIRBOĞA
YENİ NESİL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR
Hiperglisemiye neden olan faktörlerden biri de bilindiği üzere inkretinin etkisinde görülen azalmadır. İnkretin ince bağırsakta bulunan endokrin hücreler tarafından üretilen ve sistemik düzeyde etkili olan peptidlerdir. Gıda alımından sonra pankreası uyarır ve insulin salınımını artırırlar. Vücutta 2 major İnkretin hormonu bulunur. Bunlar glucagon benzeri peptid (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik peptittir. (GIP) Gıda alımına yanıt olarak salınırlar.
İNKRETİN MİMETİKLER
1-GLP-1 ANALOGLARI
Eksenatide
Liraglutide
2. DPP-4 İNHİBİTÖRLERİ
Sitagliptin
Vildagliptin
Saksagliptin
Linagliptin
Glukagon Benzeri Peptid-1 Reseptör Agonistleri
(GLP-1 analogları; GLP-1A)
Bu grup ilaçlar, GLP-1 reseptörlerini aktive ederek pankreas b-hücrelerinin glukoza olan duyarlılığını artırır, pankreasın a-hücrelerinden glukagon salınımını azaltıp, gastrik boşalmayı geciktirir ve doyma hissini artırır. Bu grup ilaçların enjektabl olmalarına rağmen yaygın kullanım alanı bulmalarının sebebi kan basıncı üzerinde düşürücü etki göstermeleridir. Hipertansiyon hastalarında sistolik kan basıncı üzerinde 1.5 mmHg düşüş yaptığı bilinmektedir. Fark yaratan bir diğer özelliği de mide boşalma süresini uzatmaları, bireyde oluşturdukları tokluk hissi dolayısı ile kilo kaybını desteklemeleridir. (ortalama 2-4 kg)
İnsülin sekresyonunu glukoza bağımlı olarak artırdıkları için hipoglisemi riski düşüktür.
Bu ilaçlar özellikle obez (BKİ≥30 kg/m2) olan tip 2 diyabetli hastalarda 2. ve 3. basamak tedavide tercih edilirler. 18 yaş altındaki obez tip 2 diyabetlilerde kullanım ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır
EXENATİDE
BKİ >35kg/m2 olan ve pankreatit öyküsü bulunmayan, metformin ve/veya Sülfonilürelerin maksimum tolere edilebilir dozlarında ya da metformin ve/veya Pioglitazon ile kombine ya da tek başına bazal insülin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan tip 2 diyabetli hastalarda kullanılabilmektedir.
Gastrointestinal sistemde oluşturabildikleri ciddi yan etkileri tolere edebilmek için en az bir ay süre ile günde 2 kez 5 mikrogram doz ile başlatılmaktadır. Glisemik kontrolün daha da iyileştirilmesi için doz günde 2 kez 10 mg a kadar artırılır. Subkutan olarak uyluk, karın veya üst kola yemeklerden önceki 60 dakika içinde uygulanması gerekir. Yemekten sonra uygulanmaz. Açken yapılması gereken enjeksiyon unutuldu ise o doz atlanıp tedavi bir sonraki doz ile sürdürülmelidir. Ara uygulama yapılmamalıdır.
EXENATİDE Hangi Durumlarda Kullanılmamalıdır?
· Tip 1 Diyabet hastaları
· Diyabetik Ketoasidoz
· Böbrek yetmezligi
· Ağır Gastrointestinal Hastalıklar
· Akut PANKREATİT
· Diyabet tedavisinde kullanılan Metglinid, DPP4 inhibitörleri, GLP1 reseptör agonistleri ile hipoglisemi riski ve henüz yapılan araştırmaların yetersiz olması dolayısı ile kullanımı önerilmez.
LİRAGLUTİDE:
Başlangıç vücut kitle indeksi >30 kg/m2 olan obez bireylerde ya da VKİ 27 den büyük olan (aşırı kilolu) ve kilo ile ilişkili uyku apnesi, hiperlipidemi, diyabet, tansiyon gibi bir komorbidite varlıgında Vücut ağırlıgı yönetiminde düşük kalorili diyet ve artmış fizik aktviteye ek tedavi olarak kullanılmaktadır.
Liraglutide uygulaması esnasında kullanılan bir insülin preparatı var ise hipoglisemi riski dolayısı ile mutlak surette insülinde doz ayarlamasına gidilmelidir.
Liraglutide, exenatideden farklı olarak subkutan yol ile günde bir kez günün herhangi bir saatinde yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir. Uygulama yapılan bölgeye göre ya da farklı bir sebepten doz ayarlaması gerektirmez. Bir dozun atlandığı takip eden 12 saat içinde hatırlandı ise mümkün olan en kısa sürede enjeksiyon yapılabilir. Takip eden doza 12 saatten kısa bir süre kaldı ise tedaviye bir sonraki doz ile devam edilir, ara enjeksiyon yapılmamalıdır.
LİRAGLUTİD HANGİ DURUMLARDA KULLANILMAMALIDIR?
· Yeterli klinik çalısma olmadıgı için konjestif kalp yetmezliği hastalığında
· 75 yaş ve üzeri hastalarda
· Sekonder obezitesi olan hastalarda
· Şiddetli böbrek yetmezliğinde
· Şiddetli karaciger yetmezliğinde
· PANKREATİT’te kullanılmamalıdır.
GLP1-A GRUBU İLAÇLARIN ORTAK YAN ETKİLERİ:
Bu grup ilaçlarda en önemli yan etkileri gastrointestinal sistem üzerinde görülür. Çoğu kez zamanla hafifleyen bulantı ile seyreder. Bazı hastalarda kusma ve diyare de görülebilir. Ayrıca, kalp hızında minimal artışa neden olabilirler. GLP1
agonistlerinin kullanımı sırasında akut pankreatit riskinde artış ve pankreas malinitesi vakaları; ayrıca liraglutid ile akut komplikasyonlu safra taşı hastalığı bildirilmiştir. Bununla beraber, uzun süreli randomize kontrollu çalışmaların bazılarında sayısal artış görülmesine rağmen, diyabetin kendisinin de pankreatit ve pankreas kanseri riskini artırması nedeniyle konu kesinlik kazanmamıştır. Ancak, FDA’nın isteği ile 2008 yılında ilaç prospektüsüne bu konuda uyarı konulmuş ve pankreatit öyküsü olan hastalara GLP-1 agonisti başlanmaması önerilmiştir. Ayrıca bu grup ilaçları kullanan hastalarda akut pankreatit kuşkusu (şiddetli karın ağrısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular) varsa ilacın derhal kesilmesi gerektiği bildirilmiştir.
GLP-1 agonistlerinin etki mekanizması nedeniyle, mide boşalma zamanı aşırı derecede uzamış, gastroparezisi, yakın zamanda kolelityaz saptanmış olan ya da safra yolları hastalığı veya ileri derecede gastroözofagiyal reflü hastalığı olan tip 2 diyabetlilerde GLP1-A kullanmaktan kaçınılması önerilmektedir.
Exenatide ve Liraglutide etken maddeli ilaçlara FDA tarafında C hücreli tiroid kanseri riskini artırması dolayısı ile prospektüslerine kara kutu uyarısı koyulmustur. Araştırmalar devam etmektedir.
.jpg)
Bir diğer yan etki oluşturduğuna dair şüphe duyulan alan kemiklerdir. MH-OR 2.09 Cl 1.03 numaralı metaanalizde exenatide tedavisi altındaki hastalarda kırık riski artışına karşın Liraglutide ile tedavi edilen hastalarda kırık riskinin azaldığını göstermektedir.
İNKRETİN ARTIRICI İLAÇLAR
DPP4 İNHBİTÖRLERİ
(Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri)
(Gliptinler)
İnkretin artırıcı ilaçlar, endojen inkretinlerin yemek sonrası yıkımını, DPP-4’ü inhibe etmek suretiyle geciktirerek endojen GLP-1 ve GİP düzeylerini yükseltir, insülin sekresyonunu glukoza bağımlı olarak artırır, alındıktan sonraki postprandiyal (tokluk) glukoz düzeyini ılımlı miktarda düşürür ve glukagon sekresyonunu baskılarlar. Bu grupta yer alan DPP4-İ (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin ve alogliptin) oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. Uzun etki süreli ilaçlardır, etkilerini tüm gün boyunca hem açlık hem tokluk şekeri üzerinde gösterirler. HgA1c ci %0.5-1 oranında düşürürler.
DPP4-İ grubu ilaçlar; metformin, sülfonilüre, pioglitazon veya insülin ile yeterli glisemik yanıt sağlanamayan tip 2 diyabetli hastalarda 2. veya 3. Basamak tedavide kullanılabilmektedir
Genellikle günde bir kez (vildagliptin iki kez) kullanılırlar; kilo açısından nötr etkili olmaları ve hipoglisemi yapmamaları en önemli avantajlarıdır.
— SİTAGLİPTİN 1*1
— VİLDAGLİPTİN 2*1
— SAKSAGLİPTİN 1*1
— LİNAGLİPTİN 1*1
Tüm DDP-4 inhbtörleri monoterapide diyet ve egzersizin tek başına durumlarda aşağıdaki ilaçlar ile kombine halde kullanılabilir.
Metformin
sülfonilüre
tiazolidindionlar
metformin+sülfonilüre
insülin
— Saksagliptinin metabolitininde antidiyabetik etki göstermesi etki süresini uzatır, bu grupta EN UZUN ETKİ SÜRELİ olandır.
— Tümünün Yemeklerden bağımsız kullanılıyor olmaları avantajdır.
— Linagliptin Renal yol ile atılmaz. Safra ve bağırsak yolu ile atılır. Bu sebeple diyabetin en büyük komplikasyonlarından biri olan nefropati gelişme riski olan hastalarda ve böbrek yetmezliği hastalarında ilk tercih edilen ilaçtır. Böbrek hastalarında Doz ayarına gerek yoktur.
— Hipoglisemi insidansları çok düşüktür. En büyük avantajlarından biridir.
YAN ETKİLERİ:
Klinik çalışmalarda bu grup ilaçların önemli bir yan etkisi bildirilmemiştir. Ancak, pazara sunulduktan sonra, akut pankreatit vakalarının bildirilmesi nedeniyle FDA tarafından ilaç prospektüsüne uyarı konulmuş ve pankreatit kuşkusu olan hastalarda ilacın hemen kesilmesi istenmiştir
Ayrıca, randomize kontrollü çalışmalarında bu ilaçlardan saksagliptin ‘in konjestif kalp yetmezlği nedeniyle hastaneye yatırılan vakalarda bir miktar artışa neden olduğu gösterilmiştir. FDA, bu çalışmaların sonuçlarına dayanarak, kalp yetmezliği olan hastalarda bu ilaçların kullanılmaması yönünde uyarı yapmıştır. Yakın zamanda DPP4-İ’leri kullanımı ile ilişkilendirilen ve ciddi eklem ağrıları ile seyreden vakalar bildirilmiştir.
Uzm.Ecz.Duygu DEĞİRMEN KIRBOĞA
